朗格汉斯细胞组织细胞生多症（Langerhanscellhistiocytosis，LCH）是一种组织细胞疾病，旧称“组织细胞增生症X”。年版WHO组织细胞疾病和巨噬-树突细胞系肿瘤分类标准中将其与Erdheim-Chester病（ECD）共同分为L组。目前认为是LCH是一种炎性髓系肿瘤。
病因和流行病学
目前发现约50％LCH患者的病变组织存在着BRAFVE突变，在BRAF野生型患者中，33％～50％可以发现MAP2K1（编码MEK1的基因）突变或丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路中其他基因突变（如ARAF和ERBB3等）。BRAFVE突变可发生在造血细胞的不同发育阶段，这也会影响LCH的临床表现和分型。例如，如果突变发生于骨髓干祖细胞阶段，临床多表现为多系统高危型，而仅发生于朗格汉斯细胞阶段时，则多表现为单系统低危型。因此，目前认为LCH是一种以MAPK信号通路激活为主要特征的克隆性血液系统肿瘤，属于炎性髓系肿瘤。
LCH的年发病率估计为0.5/～5.4/，男性稍多，本病常见于儿童，成人LCH发病率低。
临床表现
LCH的临床表现多种多样。病情从轻至重差异很大，因此容易被误诊和漏诊。LCH的临床表现主要包括：
1.发热 热型不规则，可呈周期性或者持续性高热。下丘脑受累患者可以出现中枢性体温调节异常。
2.皮疹 主要分布于躯干、头皮和发际。初起为淡红色丘疹，然后可以为出血性或湿疹样皮脂溢出样皮疹，继而结痂，结痂脱落后留有白斑。
3.口腔及眼耳鼻喉病变 牙龈肿胀、牙齿松动，突眼，顽固性中耳炎伴外耳道皮疹为典型表现。
4.中枢性尿崩症 垂体、下丘脑甚至其他部位中枢神经系统病变，少数患者出现神经精神症状。
5.呼吸道症状 咳嗽，重者憋喘、发绀，甚至反复气胸发作。肺部体征通常不明显。
6.肝脾可以肿大，可以出现黄疸、肝功能异常、肝功能衰竭和门脉高压，最终患者可死于肝硬化和肝功能衰竭。
7.消化道症状 消化道累及较少见，可以表现为息肉或腺瘤样改变，通常不出现临床症状，病变弥漫时可能出现腹痛、腹泻和低蛋白血症等。
8.造血系统 淋巴结可见肿大，骨髓受累时可以出现贫血、白细胞和血小板计数异常。
9.骨质损害 颅骨、四肢骨、脊柱、骨盆等可有疼痛及肿块，可以发生病理性骨折。眼眶骨质病变所致突眼为儿童患者典型表现之一。
辅助检查
1.血常规 无特异性改变。以不同程度贫血多见，多为正细胞正色素性贫血。重症患者可见血小板降低。白细胞分类中，仅1/6的儿童患者嗜酸粒细胞＞4％，因此难以肯定血中嗜酸粒细胞与嗜酸细胞肉芽肿的关系。
2.血液生化 肝酶和胆管酶增高可能代表肝脏受累，严重时可以出现类似肝硬化的异常表现。尿崩患者可有血钠升高，尿液渗透压低于血浆渗透压。
3.炎症指标 可以出现血沉增快和C反应蛋白（CRP）升高，这些指标可能反映出疾病的活动性。
4.内分泌指标 生长激素缺乏（GHD）、性激素缺乏、促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏和促甲状腺激素（TSH）缺乏等都是常见异常。
5.骨质评价 X线和CT（如全身低剂量CT）均可作为首选方法。全身骨质均可以发生破坏，病变特征为溶骨性骨质破坏。扁骨病灶为虫蚀样至巨大缺损，颅骨巨大缺损可呈地图样。脊柱多为椎体破坏，呈扁平椎。但椎间隙不变窄。长骨多为囊状缺损，无死骨形成。MRI和PET-CT也是可以选择的检查方法，其优势在于可以同时发现骨质外病变，并且对治疗效果进行评价。由于存在假阳性可能，不宜将同位素骨显像作为单一的评价手段。
6.肺部检查 高分辨CT可见肺部弥漫性网状或点网状阴影，也可见局限或颗粒状阴影，类似于粟粒性肺结核。严重病例可见肺气肿或蜂窝状肺囊肿、纵隔气肿、气胸或皮下气肿。也可做肺功能以及支气管肺泡灌洗液检查，支气管肺泡灌洗液中CD1a阳性细胞＞5％支持诊断。胸腺增大在儿童患者中也可见到，尸检证实肿大的胸腺是组织细胞浸润的结果。
7.其他影像学检查 可以采用B超检查颈部甲状腺肿物和腹腔脏器，颅内病变、尤其是垂体情况适合采用MRI进行检查，典型表现可见垂体后亮点缺失、垂体柄增粗。
8.PET-CT 有助于评价疾病全身受累范围，受累脏器会有不同程度放射性浓聚表现。
诊断方法
病理诊断是LCH诊断的金标准。LCH的典型病理表现：光镜下可见分化较好的组织细胞增生。此外，可见泡沫样细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和多核巨细胞。慢性病变中可见大量含有多脂质性的组织细胞和嗜酸粒细胞，形成嗜酸细胞肉芽肿，增生中心可有出血和坏死。除了上述光镜下特点外，确诊还需要免疫组化检查，巨细胞的CD68、CD1a、S及langerin（CD）均为阳性。电镜检查可见朗格汉斯巨细胞，这种细胞是一种体积较大的单个核细胞，直径可达13μm，胞体不规则。胞浆中可见被称为朗格汉斯颗粒或者Birbeck颗粒的分散的细胞器，颗粒长～nm，宽33nm，末端可呈泡沫样扩张，形态如网球拍。细胞核不规则，常呈扭曲状，核仁明显，多为1～3个。约50％的LCH患者存在BRAFVE基因突变。
鉴别诊断
主要需要与其他组织细胞疾病相鉴别，如ECD和未定类树突细胞肿瘤。
1.ECD 是一种罕见的非朗格汉斯细胞组织细胞增生症。在年版WHO组织细胞疾病和巨噬-树突细胞系肿瘤分类标准中，将其与朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）共同分为L组。病理是鉴别诊断的金标准。ECD病变组织中CD1a、CD均为阴性，同时电镜下无LCH特征性的Birbeck颗粒。但由于LCH与ECD发病机制中均为MAPK信号通路激活，目前发现有LCH与ECD同时存在患者，可为单一病灶中，同时有LCH和ECD的病理表现；也可为全身不同病灶，分别表现为LCH和ECD。
2.未定类树突细胞肿瘤 是一种罕见的起源于朗格汉斯细胞的前体细胞肿瘤，其CD1a可以为阳性，但CD为阴性，同时电镜下无LCH特征性的Birbeck颗粒。
治疗
对于成人LCH治疗，首先根据患者受累为单器官、单系统或多系统受累选择不同治疗方案。单器官、单系统部分局部治疗有效，如单独肺LCH部分患者通过戒烟可以改善，单独垂体LCH放疗部分患者有效。而多系统受累的LCH则以全身治疗为主。目前的治疗方案多采用针对髓系肿瘤的药物组成，例如阿糖胞苷和依托泊苷等。存在BRAFVE突变患者可以选用BRAF抑制剂维莫非尼（vemurafenib）治疗。
一般治疗：如有中枢性尿崩患者对症使用醋酸去氨加压素控制尿量，如有其他垂体-下丘脑受累导致的内分泌指标改变，可行相应的替代治疗。如出现气胸应对症行胸腔闭式引流。
诊疗流程（图60-1）
图60-1朗格汉斯细胞组织细胞增生症诊疗流程
来源：罕见病诊疗指南（年版）
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